STK11 |
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PDBに登録されている構造 |
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PDB | オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj |
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識別子 |
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記号 | STK11, LKB1, PJS, hLKB1, serine/threonine kinase 11 |
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外部ID | OMIM: 602216 MGI: 1341870 HomoloGene: 393 GeneCards: STK11 |
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遺伝子の位置 (ヒト) |
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| 染色体 | 19番染色体 (ヒト)[1] |
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| バンド | データ無し | 開始点 | 1,177,558 bp[1] |
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終点 | 1,228,431 bp[1] |
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遺伝子の位置 (マウス) |
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| 染色体 | 10番染色体 (マウス)[2] |
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| バンド | データ無し | 開始点 | 79,951,637 bp[2] |
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終点 | 79,966,516 bp[2] |
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遺伝子オントロジー |
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分子機能 | • トランスフェラーゼ活性 • ヌクレオチド結合 • LRR domain binding • protein kinase activity • p53結合 • protein kinase activator activity • 金属イオン結合 • キナーゼ活性 • protein serine/threonine kinase activity • 血漿タンパク結合 • ATP binding • magnesium ion binding
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細胞の構成要素 | • 細胞質 • 膜 • ミトコンドリア • エキソソーム • TCR signalosome • 細胞核 • 核質 • 細胞質基質
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生物学的プロセス | • response to ionizing radiation • positive regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway • dendrite extension • TCR signalosome assembly • axonogenesis • glucose homeostasis • positive regulation of autophagy • リン酸化 • negative regulation of lipid biosynthetic process • positive regulation of axonogenesis • cellular response to DNA damage stimulus • regulation of dendrite morphogenesis • オートファジー • タンパク質リン酸化 • Golgi localization • regulation of Wnt signaling pathway • 脈管構造発生 • アノイキス • cellular response to UV-B • negative regulation of cell growth • regulation of cell growth • tissue homeostasis • establishment of cell polarity • positive thymic T cell selection • positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation • regulation of protein kinase B signaling • canonical Wnt signaling pathway • intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator • 自己リン酸化 • 細胞周期 • negative regulation of epithelial cell proliferation involved in prostate gland development • T cell receptor signaling pathway • 精子形成 • activation of protein kinase activity • negative regulation of TORC1 signaling • negative regulation of cell population proliferation • positive regulation of protein localization to nucleus • アポトーシス • regulation of signal transduction by p53 class mediator • 神経系発生 • peptidyl-serine phosphorylation • peptidyl-threonine phosphorylation • 細胞分化 • positive regulation of protein serine/threonine kinase activity • protein dephosphorylation • negative regulation of canonical Wnt signaling pathway • negative regulation of cold-induced thermogenesis
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出典:Amigo / QuickGO |
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オルソログ |
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種 | ヒト | マウス |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (mRNA) | | |
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NM_001301853 NM_001301854 NM_011492 |
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RefSeq (タンパク質) | | |
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NP_001288782 NP_001288783 NP_035622 |
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場所 (UCSC) | Chr 19: 1.18 – 1.23 Mb | Chr 19: 79.95 – 79.97 Mb |
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PubMed検索 | [3] | [4] |
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ウィキデータ |
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LKB1(liver kinase B1)またはSTK11(serine/threonine kinase 11)、renal carcinoma antigen NY-REN-19は、ヒトではSTK11遺伝子にコードされるプロテインキナーゼである[5]。
発現
マウス3T3-L1細胞やヒトSGBS細胞をテストステロンやジヒドロテストステロンで24時間処理すると、アンドロゲン受容体を介してLKB1のmRNAの発現が大きく低下し、その結果AMPKのリン酸化による活性化が低下する。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1のmRNAを増加させる。この効果はエストロゲン受容体α(ERα)によって媒介される[6]。
一方、ER陽性乳がん細胞株MCF-7では、エストラジオールはLKB1転写産物とタンパク質発現の用量依存的な低下を引き起こし、LKB1の標的であるAMPKのリン酸化を大きく低下させる。ERαはSTK11のプロモーター領域にリガンド非依存的に結合し、この相互作用はエストラジオール存在下で低下する。さらに、STK11のプロモーター活性はエストラジオールの存在下で大きく低下する[7]。
機能
STK11遺伝子はセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーをコードする。細胞の極性を調節し、がん抑制遺伝子として機能する。
LKB1活性の喪失は、高度にアグレッシブなHER2+乳がんと関係している[8]。乳腺でLkb1の発現を喪失するよう遺伝子改変されたHER2/neuマウスは、腫瘍形成の潜伏期間が減少する。これらのマウスは、非常に代謝が高く、mTORが過剰に活性化された乳腺腫瘍を形成する。AZD8055(mTORC1とmTORC2(英語版)の阻害剤)と2-DGを用いてmTORと代謝を同時に標的とした臨床前研究では、乳腺腫瘍の形成が阻害されている[9]。乳腺腫瘍を持たない対照群のマウスでは、ミトコンドリアの機能はAZD8055/2-DG処理の影響を受けない。
ポイツ・ジェガーズ症候群でみられる、触媒活性を失ったLKB1変異体は、プロモーター領域の応答エレメントへのリクルートによってサイクリンD1の発現を活性化する。触媒活性を失ったLKB1変異体は発がん因子としての性質を持つ[10]。
臨床的意義
この遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管でのポリープの成長、皮膚や口の色素斑、その他の新生物(英語版)によって特徴づけられる常染色体優性遺伝疾患である、ポイツ・ジェガーズ症候群と関係している[11][12][13]。また、散発性の肺がん、主に腺癌でも変異がみられる[14]。さらに、子宮頸がん、乳がん、腸がん、精巣がん、膵がん、皮膚がんでもこの遺伝子の体細胞変異は多数発見されている[8][15][16]。
活性化
LKB1は、偽キナーゼ(英語版)STRAD(英語版)とアダプタータンパク質MO25(英語版)の結合によって、アロステリックに活性化される。LKB1-STRAD-MO25ヘテロ三量体複合体は生物学的活性単位として、AMPKや、AMPK関連キナーゼファミリーの少なくとも12種類の他のキナーゼをリン酸化して活性化する。STRADαのいくつかのスプライスアイソフォームはLKB1の活性、複合体の組み立て、LKB1の細胞内局在、そしてLKB1依存的なAMPK経路の活性化に異なる影響を与える[17]。
構造
LKB1-STRAD-MO25複合体の結晶構造はX線結晶構造解析によって明らかにされており[18]、LKB1がアロステリックに活性化される機構が解明されている。LKB1は他のプロテインキナーゼでも見られる典型的な構造をしており、リガンドであるATPを結合するポケットの両側に2つのローブが位置している。STRADとMO25は協働してLKBの活性型コンフォメーションを促進する。LKB1のキナーゼ活性に重要なエレメントである活性化ループはMO25によって適切な位置に保持されており、STRADとMO25の存在下でLKB1の活性が大きく増大することが説明される。
相互作用
LKB1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
出典
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118046 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000003068 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
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関連文献
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Peutz-Jeghers syndrome
- OMIM entries on Peutz-Jeghers syndrome