FAS |
---|
![](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9a/Protein_FAS_PDB_1ddf.png/250px-Protein_FAS_PDB_1ddf.png) |
PDBに登録されている構造 |
---|
PDB | オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj |
---|
PDBのIDコード一覧 |
---|
1DDF, 3EWT, 3EZQ, 3THM, 3TJE, 2NA7 |
|
|
識別子 |
---|
記号 | FAS, ALPS1A, APO-1, APT1, CD95, FAS1, FASTM, TNFRSF6, Fas cell surface death receptor |
---|
外部ID | OMIM: 134637 MGI: 95484 HomoloGene: 27 GeneCards: FAS |
---|
遺伝子の位置 (ヒト) |
---|
![10番染色体 (ヒト)](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/2f/Ideogram_human_chromosome_10.svg/300px-Ideogram_human_chromosome_10.svg.png) | 染色体 | 10番染色体 (ヒト)[1] |
---|
| バンド | データ無し | 開始点 | 88,953,813 bp[1] |
---|
終点 | 89,029,605 bp[1] |
---|
|
遺伝子の位置 (マウス) |
---|
![19番染色体 (マウス)](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/82/Ideogram_house_mouse_chromosome_19.svg/260px-Ideogram_house_mouse_chromosome_19.svg.png) | 染色体 | 19番染色体 (マウス)[2] |
---|
| バンド | データ無し | 開始点 | 34,290,666 bp[2] |
---|
終点 | 34,327,772 bp[2] |
---|
|
|
遺伝子オントロジー |
---|
分子機能 | • キナーゼ結合 • 血漿タンパク結合 • 膜貫通シグナル伝達受容体活性 • シグナルトランスデューサー活性 • identical protein binding • tumor necrosis factor-activated receptor activity • tumor necrosis factor binding • calmodulin binding • シグナル伝達受容体活性
|
---|
細胞の構成要素 | • CD95 death-inducing signaling complex • 膜 • 細胞外領域 • cell surface • エキソソーム • integral component of membrane • 細胞膜 • integral component of plasma membrane • external side of plasma membrane • 細胞死誘導シグナル伝達複合体 • 脂質ラフト • 細胞質基質 • 核内構造体 • ミトコンドリア
|
---|
生物学的プロセス | • renal system process • activation-induced cell death of T cells • tumor necrosis factor-mediated signaling pathway • T cell homeostasis • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • cellular response to mechanical stimulus • 概日リズム • apoptotic signaling pathway • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway • regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • アポトーシス • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway • 脾臓発生 • negative thymic T cell selection • regulation of lymphocyte differentiation • necroptotic signaling pathway • motor neuron apoptotic process • 炎症反応 • regulation of myeloid cell differentiation • protein homooligomerization • 毒性物質への反応 • B cell mediated immunity • neuron apoptotic process • positive regulation of protein homooligomerization • cellular response to lithium ion • positive regulation of lymphocyte apoptotic process • negative regulation of apoptotic process • 免疫応答 • 遺伝子発現 • cellular response to hyperoxia • negative regulation of B cell activation • 糖質コルチコイドへの反応 • extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • inflammatory cell apoptotic process • immunoglobulin production • シグナル伝達 • hepatocyte apoptotic process • リポ多糖への反応 • extrinsic apoptotic signaling pathway • regulation of apoptotic process • positive regulation of apoptotic process • regulation of cell population proliferation • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • 多細胞個体の発生 • extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • positive regulation of protein phosphorylation • regulation of stress-activated MAPK cascade • cellular response to amino acid starvation • Fas signaling pathway • positive regulation of apoptotic signaling pathway • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway • protein-containing complex assembly
|
---|
出典:Amigo / QuickGO |
|
オルソログ |
---|
種 | ヒト | マウス |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (mRNA) | NM_000043 NM_152871 NM_152872 NM_152873 NM_152874
|
---|
NM_152875 NM_152876 NM_152877 NM_001320619 |
| |
---|
RefSeq (タンパク質) | |
---|
NP_000034 NP_001307548 NP_690610 NP_690611 |
| |
---|
場所 (UCSC) | Chr 10: 88.95 – 89.03 Mb | Chr 10: 34.29 – 34.33 Mb |
---|
PubMed検索 | [3] | [4] |
---|
ウィキデータ |
|
Fas受容体(Fasじゅようたい、英: Fas receptor、Fas、FasR)は、ヒトではFAS遺伝子にコードされるタンパク質であり、APO-1(apoptosis antigen 1、APT)、CD95(cluster of differentiation 95)、TNFRSF6(tumor necrosis factor receptor superfamily member 6)という名称でも知られる[5][6]。Fasはヒト線維芽細胞株FS-7によって免疫化を行ったマウスによって産生されたモノクローナル抗体を用いて最初に同定された。そのため、Fasという名称はFS-7-associated surface antigenの略称に由来する[7]。
Fas受容体は細胞表面に位置する細胞死受容体(英語版)であり、そのリガンドであるFasリガンド(FasL)が結合した場合にプログラム細胞死(アポトーシス)をもたらす。この経路は2つのアポトーシス経路のうちの1つであり、もう1つはミトコンドリアを介した経路である[8]。
遺伝子
Fas受容体をコードする遺伝子は、ヒトでは10番染色体(英語版)の長腕(10q24.1)、マウスでは19番染色体に位置する。ヒトの遺伝子は+鎖に位置し、長さは25,255塩基対で、タンパク質をコードする9つのエクソンからなる構成をしている。進化的に関連した類似の配列(オルソログ)は、大部分の哺乳類に存在している[9]。
タンパク質
8種類のスプライスバリアントが同定されており、7種類のアイソフォームへと翻訳される。アポトーシスを誘導するFas受容体がアイソフォーム1とされており、I型膜貫通タンパク質である。他のアイソフォームの多くは稀なハプロタイプであり、多くの場合は疾患と関係している。アポトーシスを誘導する膜貫通型アイソフォームと可溶型アイソフォームは正常な産物であり、選択的スプライシングによるこれらのアイソフォームの産生は細胞毒性を有するRNA結合タンパク質TIA1(英語版)によって調節される[10]。
成熟型Fasタンパク質は319アミノ酸からなり、48 kDaと予測され、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインの3つのドメインに分けられる。細胞外ドメインは157アミノ酸からなり、システイン残基に富む。膜貫通ドメインと細胞質ドメインはそれぞれ17アミノ酸、145アミノ酸からなる。エクソン1からエクソン5が細胞外領域をコードする。エクソン6は膜貫通領域、エクソン7からエクソン9は細胞内領域をコードする。
機能
Fasはリガンドの結合に伴って細胞死誘導性シグナル伝達複合体(英語版)(death-inducing signaling complex、DISC)を形成する。隣接する細胞の表面の膜に固定されたFasリガンド三量体は、Fasのオリゴマー化を引き起こす。DISC中では、最大5分子から7分子のFasがオリゴマー化することが示唆されている[11]。
その後のデスドメイン(英語版)(DD)の凝集に伴って、受容体複合体は細胞のエンドソーム装置を介してインターナリゼーションされる。その結果、アダプター分子であるFADDは自身のDDを介してFasのDDに結合できるようになる[12]。
FADDのN末端近傍にはデスエフェクタードメイン(英語版)(DED)も存在し[13]、カスパーゼ-8(FLICE)のDEDへの結合を促進する。その後、カスパーゼ-8はp10サブユニットとp18サブユニットへの切断によって自身を活性化し、これら2つのサブユニットは活性型のヘテロ四量体酵素を形成する。活性型のカスパーゼ-8はDISCから細胞質基質へ放出されて他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的にはDNAの分解、膜のブレブの形成やその他アポトーシスの顕著な特徴が引き起こされる。
発がんプログレッションの過程でFasは高頻度でダウンレギュレーションされるか、細胞はアポトーシス抵抗性を獲得するが、Fasは腫瘍の成長を促進することも示されている。Fasはアポトーシス感受性をもたらすにもかかわらず、がん細胞は一般的にFasの構成的活性に依存しており、がんが産生するFasリガンドによって刺激されている[14]。
マウスモデルではこうしたFasの腫瘍成長促進が示されているが、ヒトのがんゲノミクスデータベースの解析では、FASは3131の腫瘍のデータセットで有意な局所的増幅はみられず、有意な局所的欠失がみられることから[15]、ヒトではがん抑制因子として機能していることが示唆される。
培養細胞では、FasリガンドはFas受容体を介してさまざまな種類のがん細胞でアポトーシスを誘導する。AOM/DSS誘発性結腸がんやMCA誘発性肉腫のマウスモデルでは、Fasががん抑制因子として作用することが示されている[16]。さらに、Fas受容体は腫瘍特異的細胞傷害性T細胞(CTL)による抗腫瘍細胞傷害も媒介する[17]。よく知られた標的に対するCTLの抗腫瘍細胞傷害に加えて、Fasは標的抗原を発現していない(バイスタンダー)細胞に対しても腫瘍細胞死を誘導する別の機能を持つとされる。CTLを介したバイスタンダー細胞死は1986年に報告され[18]、その後Fasを介した細胞溶解が原因であることがin vitroで示された[19]。また、二重特異性抗体を用いたin vitroでの研究や[20]、T細胞とCAR-T細胞を用いたin vivoでの研究でもFasを介したバイスタンダー腫瘍細胞の細胞死が実証されている[21]。
相互作用
FASは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
- CASP8[22][23][24]
- CASP10(英語版)[25]
- CFLAR(英語版)[23][24]
- FADD[22][23][26][27][28][29]
- FASLG[22][30][31][32]
- PDCD6(英語版)[33]
- SUMO1(英語版)[34][35]
出典
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000026103 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024778 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
- ^ “The human APO-1 (APT) antigen maps to 10q23, a region that is syntenic with mouse chromosome 19”. Genomics 14 (1): 179–80. (September 1992). doi:10.1016/S0888-7543(05)80302-7. PMID 1385299.
- ^ “Assignment of the human Fas antigen gene (Fas) to 10q24.1”. Genomics 14 (3): 821–2. (November 1992). doi:10.1016/S0888-7543(05)80200-9. PMID 1385309.
- ^ “Early work on the function of CD95, an interview with Shige Nagata”. Cell Death and Differentiation 11 Suppl 1 (Suppl 1): S23-7. (July 2004). doi:10.1038/sj.cdd.4401453. PMID 15143352.
- ^ “The Fas signaling pathway: more than a paradigm”. Science 296 (5573): 1635–6. (May 2002). Bibcode: 2002Sci...296.1635W. doi:10.1126/science.1071553. PMID 12040174.
- ^ “ENSG00000026103_FAS”. orthomam.mbb.cnrs.fr. 2021年11月13日閲覧。
- ^ “Regulation of Fas alternative splicing by antagonistic effects of TIA-1 and PTB on exon definition”. Molecular Cell 19 (4): 475–84. (August 2005). doi:10.1016/j.molcel.2005.06.015. PMID 16109372.
- ^ “The Fas-FADD death domain complex structure reveals the basis of DISC assembly and disease mutations”. Nature Structural & Molecular Biology 17 (11): 1324–9. (November 2010). doi:10.1038/nsmb.1920. PMC 2988912. PMID 20935634. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2988912/.
- ^ “NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain”. Nature 384 (6610): 638–41. (1996). Bibcode: 1996Natur.384..638H. doi:10.1038/384638a0. PMID 8967952.
- ^ “NMR structure and mutagenesis of the FADD (Mort1) death-effector domain”. Nature 392 (6679): 941–5. (April 1998). Bibcode: 1998Natur.392..941E. doi:10.1038/31972. PMID 9582077.
- ^ “CD95 promotes tumour growth”. Nature 465 (7297): 492–6. (May 2010). Bibcode: 2010Natur.465..492C. doi:10.1038/nature09075. PMC 2879093. PMID 20505730. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2879093/.
- ^ “Tumorscape”. The Broad Institute. 2012年4月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年7月5日閲覧。
- ^ “NF-κB directly regulates Fas transcription to modulate Fas-mediated apoptosis and tumor suppression”. The Journal of Biological Chemistry 287 (30): 25530–40. (July 2012). doi:10.1074/jbc.M112.356279. PMC 3408167. PMID 22669972. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3408167/.
- ^ “Decitabine and vorinostat cooperate to sensitize colon carcinoma cells to Fas ligand-induced apoptosis in vitro and tumor suppression in vivo”. Journal of Immunology 188 (9): 4441–9. (May 2012). doi:10.4049/jimmunol.1103035. PMC 3398838. PMID 22461695. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3398838/.
- ^ “Lysis of bystander target cells after triggering of human cytotoxic T lymphocytes”. European Journal of Immunology 16 (8): 1021–4. (August 1986). doi:10.1002/eji.1830160826. PMID 3488908. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/eji.1830160826.
- ^ “Fas ligand-mediated lysis of self bystander targets by human papillomavirus-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes”. Journal of Virology 72 (7): 5948–54. (July 1998). doi:10.1128/JVI.72.7.5948-5954.1998. PMC 110399. PMID 9621057. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC110399/.
- ^ “Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing”. PLOS ONE 12 (8): e0183390. (2017-08-24). Bibcode: 2017PLoSO..1283390R. doi:10.1371/journal.pone.0183390. PMC 5570333. PMID 28837681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5570333/.
- ^ “A critical role for fas-mediated off-target tumor killing in T cell immunotherapy”. Cancer Discovery 11 (3): 599–613. (December 2020). doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0756. PMC 7933082. PMID 33334730. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7933082/.
- ^ a b c “Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy”. The Journal of Biological Chemistry 280 (12): 11641–7. (March 2005). doi:10.1074/jbc.M411781200. PMID 15659383.
- ^ a b c “Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL”. The Journal of Biological Chemistry 272 (41): 25417–20. (October 1997). doi:10.1074/jbc.272.41.25417. PMID 9325248.
- ^ a b “Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis”. Immunity 6 (6): 751–63. (June 1997). doi:10.1016/S1074-7613(00)80450-1. PMID 9208847.
- ^ “Fas-associated death domain protein interleukin-1beta-converting enzyme 2 (FLICE2), an ICE/Ced-3 homologue, is proximally involved in CD95- and p55-mediated death signaling”. The Journal of Biological Chemistry 272 (10): 6578–83. (March 1997). doi:10.1074/jbc.272.10.6578. PMID 9045686.
- ^ “The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL”. Science 276 (5309): 111–3. (April 1997). doi:10.1126/science.276.5309.111. PMID 9082980.
- ^ “NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain”. Nature 384 (6610): 638–41. (1996). Bibcode: 1996Natur.384..638H. doi:10.1038/384638a0. PMID 8967952.
- ^ “FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis”. Cell 81 (4): 505–12. (May 1995). doi:10.1016/0092-8674(95)90071-3. PMID 7538907.
- ^ “Regulation of Fas-associated death domain interactions by the death effector domain identified by a modified reverse two-hybrid screen”. The Journal of Biological Chemistry 277 (37): 34343–8. (September 2002). doi:10.1074/jbc.M204169200. PMID 12107169.
- ^ “Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes”. Cell 114 (2): 181–90. (July 2003). doi:10.1016/S0092-8674(03)00521-X. PMID 12887920. https://www.hal.inserm.fr/inserm-00527105/file/Figures_Cell_OM.pdf.
- ^ “Identification of amino acid residues important for ligand binding to Fas”. The Journal of Experimental Medicine 185 (8): 1487–92. (April 1997). doi:10.1084/jem.185.8.1487. PMC 2196280. PMID 9126929. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2196280/.
- ^ “Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction”. The Journal of Biological Chemistry 272 (30): 18827–33. (July 1997). doi:10.1074/jbc.272.30.18827. PMID 9228058. https://serval.unil.ch/resource/serval:BIB_FAE0CCA4B4B0.P001/REF.
- ^ “Apoptosis-linked gene 2 binds to the death domain of Fas and dissociates from Fas during Fas-mediated apoptosis in Jurkat cells”. Biochemical and Biophysical Research Communications 288 (2): 420–6. (October 2001). doi:10.1006/bbrc.2001.5769. PMID 11606059.
- ^ “Protection against Fas/APO-1- and tumor necrosis factor-mediated cell death by a novel protein, sentrin”. Journal of Immunology 157 (10): 4277–81. (November 1996). PMID 8906799.
- ^ “Interaction of Daxx, a Fas binding protein, with sentrin and Ubc9”. Biochemical and Biophysical Research Communications 279 (1): 6–10. (December 2000). doi:10.1006/bbrc.2000.3882. PMID 11112409.
関連文献
- “Apoptosis by death factor”. Cell 88 (3): 355–65. (February 1997). doi:10.1016/S0092-8674(00)81874-7. PMID 9039262.
- “Soluble Fas/Apo-1 splicing variants and apoptosis”. Frontiers in Bioscience 1 (4): d12-8. (January 1996). doi:10.2741/A112. PMID 9159204.
- “Bruton's tyrosine kinase (BTK) as a dual-function regulator of apoptosis”. Biochemical Pharmacology 56 (6): 683–91. (September 1998). doi:10.1016/S0006-2952(98)00122-1. PMID 9751072.
- “CD95's deadly mission in the immune system”. Nature 407 (6805): 789–95. (October 2000). Bibcode: 2000Natur.407..789K. doi:10.1038/35037728. PMID 11048730.
- “The multifaceted role of Fas signaling in immune cell homeostasis and autoimmunity”. Nature Immunology 1 (6): 469–74. (December 2000). doi:10.1038/82712. PMID 11101867.
- “Death receptor Fas and autoimmune disease: from the original generation to therapeutic application of agonistic anti-Fas monoclonal antibody”. Cytokine & Growth Factor Reviews 13 (4–5): 393–402. (2003). doi:10.1016/S1359-6101(02)00024-2. PMID 12220552.
- “Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses”. Brain Research. Brain Research Reviews 44 (1): 65–81. (January 2004). doi:10.1016/j.brainresrev.2003.08.007. PMID 14739003.
- “Development of lymphoma in Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS) and its relationship to Fas gene mutations”. Leukemia & Lymphoma 45 (3): 423–31. (March 2004). doi:10.1080/10428190310001593166. PMID 15160902.
外部リンク
- FAS Receptor - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス(英語)
- Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P25445 (Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6) at the PDBe-KB.
- Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P25446 (Mouse Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6) at the PDBe-KB.