パゾパニブ

パゾパニブ

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 5-[[4-[(2,3-Dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzolsulfonamide
臨床データ
販売名	Votrient
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a610013
ライセンス	EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: D US: D
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) CA: ℞-only UK: 処方箋のみ (POM) US: ℞-only
投与経路	Oral
薬物動態データ
血漿タンパク結合	>99%[1]
代謝	Hepatic (CYP3A4, 1A2 and 2C8（英語版）-mediated)[1]
半減期	31.9 hours[1]
排泄	Faeces (primary), urine (<4%)[1]
識別
CAS番号	444731-52-6
ATCコード	L01XE11 (WHO)
PubChem	CID: 11525740
ChemSpider	9700526
UNII	7RN5DR86CK
KEGG	D05380
ChEMBL	CHEMBL477772en:Template:ebicite
化学的データ
化学式	C21H23N7O2S
分子量	437.517 g/mol
SMILES O=S(=O)(N)c1c(ccc(c1)Nc2nccc(n2)N(c4ccc3c(nn(c3C)C)c4)C)C
InChI InChI=1S/C21H23N7O2S.ClH/c1-13-5-6-15(11-19(13)31(22,29)30)24-21-23-10-9-20(25-21)27(3)16-7-8-17-14(2)28(4)26-18(17)12-16;/h5-12H,1-4H3,(H2,22,29,30)(H,23,24,25);1H  Key:MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N
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パゾパニブ（Pazopanib）はマルチチロシンキナーゼ阻害薬（英語版）の一つであり、血管新生を阻害して腫瘍の成長を妨げる。腎細胞癌および悪性軟部腫瘍の治療に用いられる。商品名ヴォトリエント。

効能・効果

日本では「悪性軟部腫瘍」（2012年9月）^[2]および「根治切除不能または転移性の腎細胞癌」（2014年3月）^[3]について承認を取得している。

米国（2009年10月）、欧州（2010年6月）、英国（2010年6月）、豪州（2010年6月）等でも進行・転移性腎細胞癌ならびに進行性軟部腫瘍（英語版）について承認されている^{[1][4][5][6][7]}。豪州ではPBS（英語版）の対象になっている^[8]。

卵巣癌および非小細胞肺癌に対する有効性も示されているが^[9]、卵巣癌への適用は英国EMAで却下された他、どの国でも承認されていない^[10][11]。

禁忌・警告

パゾパニブに過敏症を有する患者、妊婦また妊娠している可能性のある婦人には禁忌である^[12]。

日本の添付文書の警告欄には「重篤な肝機能障害」が現れることがあると書かれており、中等度以上の肝機能障害を有する患者では、最大耐用量が低いとされている。米国の添付文書では、致死的な肝障害が発現する旨が黒枠警告で示されている^[1]。

米国の添付文書の警告欄に表示されている項目は^[1]、以下の通りである。

• 高血圧（高血圧クリーゼ（英語版）を含む）が報告されている。
• QT延長症候群（トルサード・ド・ポアントを含む）が報告されている。
• 血栓性微小血管症（英語版）が報告されている。
• 血栓性血小板減少性紫斑病が報告されている。
• 溶血性尿毒症症候群が報告されている。
• 血液学的異常が31%から37%の患者に発生する。
• 心障害（左室駆出率 (LVEF) の低下および鬱血性心不全）が報告されている。
• 致死的出血、動脈血栓症、静脈血栓症、消化管穿孔が臨床試験時に見られた。

副作用

添付文書に記載されている重大な副作用は、

• 肝不全、肝機能障害（AST、ALT、ビリルビン、γ-GTP上昇等）（28.4%）、膵炎（3.8%）、
• 消化管穿孔、消化管瘻（0.5%）、
• 高血圧（42.0%）、高血圧クリーゼ（0.6%）、
• 心機能障害（鬱血性心不全、左室駆出率低下等）（2.8%）、QT間隔延長（0.6%）、心室性不整脈（0.1%）、
• 動脈血栓症（心筋梗塞、狭心症、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋虚血等）（1.8%）、静脈血栓症（静脈血栓症、肺塞栓症）（1.1%）、出血（脳出血（0.5%）、喀血（1.3%）、消化管出血（4.1%）、血尿（1.8%）、肺出血（0.1%）、鼻出血（4.9%）等）（13.2%）、
• ネフローゼ症候群（0.1%）、蛋白尿（12.5%）、
• 甲状腺機能障害（12.6%）、感染症（8.6%）、創傷治癒遅延（0.4%）、間質性肺炎（0.1%）、血栓性微小血管症（血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群等）（0.1%）、可逆性後白質脳症症候群、網膜剥離（0.1%）

である^[12]。（頻度未記載は頻度不明）

5%以上に発現する副作用は、上述の肝機能障害（28.4%）、高血圧（42.0%）、出血（13.2%）、甲状腺機能障害（12.6%）、蛋白尿（12.5%）、感染症（8.6%）のほか、食欲減退、下痢、悪心、毛髪変色、疲労（いずれも30%以上）、体重減少、味覚異常、頭痛、発声障害、嘔吐、腹痛、消化不良、口内炎、便秘、手掌・足底発赤知覚不全症候群、発疹、脱毛症、皮膚色素減少、皮膚乾燥、筋骨格痛、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、貧血、粘膜炎、無力症（いずれも5〜30%）である^[12]。

過量投与

過量投与時の治療は対症療法に限られる。症状はグレード3の高血圧および疲労である^[6]。

相互作用

以下の薬物が相互作用する^[1] 。

• 強力なCYP3A4阻害薬（ケトコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース等）はパゾパニブの血中濃度を増加させる。
• CYP3A4誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピン等）はパゾパニブの血中濃度を減少させる。
• パゾパニブはP糖蛋白質（PGP）の基質であるので、キニジン等のPGP阻害薬はパゾパニブと相互作用する。
• パゾパニブは肝臓のOATP-1B1およびOATP-1B3の基質ではない^[13]。
• パゾパニブはOATP-1B1の阻害活性があるが、OATP-1B3の阻害活性はない^[14]。

作用機序

パゾパニブはマルチキナーゼ阻害薬であり、c-KIT、FGFR、PDGFR、VEGFRなどを阻害する^{[1][15][16][17][18]}。

出典